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Einleitung: Die Addition monoklonaler Antikörper zur systemischen Chemotherapie kolorektaler Lebermetastasen regt erneut die Diskussion über lokoregionäre Therapieverfahren wie die hepato-arterielle Infusion (HAI) an. Mittels HAI können höhere Dosen eines Medikaments appliziert und, gegebenenfalls, das Tumorgewebe selektiv erreicht werden. Ziel unserer Untersuchung war zu klären, inwieweit eine HAI mit dem VEGF Antikörper Bevacizumab das Wachstum kolorektaler Lebermetastasen, insbesondere in Kombination mit Oxaliplatin, reduzieren kann.

Material und Methoden: 48 WAG/RIJ Ratten (250g), randomisiert auf 8 Gruppen (n=6), wurden 5x10⁵ CC531 Kolonkarzinomzellen subkapsulär in den linken Leberlappen injiziert. Nach 10 Tagen wurden die Tiere relaparotomiert und erhielten entweder eine HAI (n=24) oder eine systemische Gabe (n=24) von Bevacizumab (5mg/kg KG) (HAI-BE & SYS-BE) oder Oxaliplatin (85mg/m²) (HAI-OX & SYS-OX) bzw. eine Kombination der Substanzen (HAI-BE-OX & SYS-BE-OX). Kontrolltiere erhielten eine vergleichbare Menge von 0,9% NaCl (HAI-Sham & SYS-Sham). Unter Verwendung dreidimensionaler 40MHz-Sonographie wurde an den Tagen 10 und 13 die Tumorgröße ermittelt. Danach wurden die Tiere getötet und das Tumorgewebe histologisch und immunhistochemisch analysiert. Alle Eingriffe erfolgten in Äthernarkose.

Ergebnisse: Die Kontrolltiere zeigten sowohl nach HAI als auch nach SYS eine 49,0 ± 21,2% bzw. 46,1 ± 12,6% Zunahme der Tumorgröße von Tag 10 auf Tag 13. Alleinige Behandlung mit Oxaliplatin konnte die Zunahme der Tumorgröße weder nach HAI noch nach SYS signifikant beeinflussen (HAI-OX: +47,5 ± 16,8% bzw. SYS-OX: +55,3 ± 11,9%). Die systemische Gabe von Bevacizumab, sowohl alleinig als auch in Kombination mit Oxaliplatin, bewirkte ebenfalls keine Beeinflussung des Tumorwachstums (SYS-BE: +96,7 ± 59,7%; SYS-BE-OX: +30,9 ± 14,0%). Im Gegensatz dazu konnte durch eine HAI von Bevacizumab alleine (HAI-BE) das Tumorwachstum komplett inhibiert werden (-1.8 ± 10.8%). Die HAI von Bevacizumab und Oxaliplatin (HAI-BE-OX) bewirkte sogar eine signifikante (p < 0,05) Reduktion der Tumorgröße im Vergleich zur Kontrollgruppe (-24,0 ± 17,7%). Der statistische Vergleich von HAI-BE und SYS-BE sowie HAI-BE-OX und SYS-BE-OX ergab eine signifikante Reduktion (p < 0,05) des Tumorvolumens bei hepato-arterieller Infusion der Substanzen. Die Analyse der PCNA Expression zeigte eine verminderte Tumorzell-Proliferation nach HAI-BE gegenüber SYS-BE. Interessanterweise fand sich nach HAI-BE-OX im Vergleich zu SYS-BE-OX eine erhöhte Caspase-3 Aktivität als Indikator einer vermehrten Tumorzell-Apoptose.

Schlussfolgerung: Unsere Untersuchungen zeigen, dass die HAI von Bevacizumab, insbesondere in Kombination mit Oxaliplatin, das Wachstum von CC531 kolorektalen Lebermetastasen signifikant reduziert. Ein vergleichbarer Effekt kann durch systemische Applikation der Substanzen nicht erzielt werden. Die Hemmung des Tumorwachstums nach HAI ist wohl durch eine Reduktion der Tumorzell-Proliferation und durch eine verstärkte Induktion der Tumorzell-Apoptose verursacht.