gms | German Medical Science

Einleitung: Die Bedeutung des Wachstumsfaktors VEGF im Prozess der Angiogenese sind bekannt. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass VEGF als Neuroprotektor für Motoneurone im Rückenmark nach Verletzung von peripheren Nerven fungiert. Die biologischen Effekte von VEGF werden hauptsächlich von 2 Tyrosinkinase Rezeptoren, VEGFR1 und VEGFR2 vermittelt, aber auch eine Bindung von Neuropilin (NP) 1 und 2 an non-Tyrosinkinase Rezeptoren mit essentieller Bedeutung für die Ausbildung des Nervensystems findet statt. So konnte eine Stimulation der Aussprossung von Axonen und ein verbessertes Überleben von Neuronen und Satellitenzellen beobachtet werden. Untersuchungen an Motorneuronen zeigten unter VEGF eine geringere Empfindlichkeit gegen Ischämien. Im Modell des peripheren Nervenschadens mit autologem Nerventransplantat an der Ratte soll der Effekt einer lokalen VEGF Gentherapie mit einem adenoviralen Vektorsystem aufgezeigt werden.

Material und Methoden: Im Verlauf des rechten N. ischiadicus des Ratte (n=24) wurde eine 2 cm lange Strecke reseziert und retrograd als autologes Interponat wieder mikrochirurgisch koaptiert. Im Anschluss erfolgte die Injektion von 200 μl des für VEGF kodierenden, replikationsdefizienten Adenovirus (AdCMV.VEGF165,10*8 pfU) in 4 Fraktionen in die umgebende Muskulatur und das Gleitgewebe. Über den gesamten Beobachtungszeitraum von 18 Wochen wurden zur Kontrolle der Reinnervation wöchentlich walking-track-Untersuchungen und statische Foot-print-Analysen durchgeführt. Am Versuchsende erfolgte die elekrophysiologische Untersuchung des M. gastrocnemicus, die Bestimmung des Muskelgewichts, die Zählung der Axone im N. Ischiadicus und der Motoneurone im entsprechenden Neuronpool im Rückenmark, sowie die konventionelle histologische Untersuchung der Koaptationsstellen.

Ergebnisse: In der gentherapierten Versuchsgruppe zeigten sich in walking-track und foot-print-Analysen signifikant früher Reinnervationszeichen als in den Kontrollen, der Innervationsindex zum Versuchsende war mit 66% im Vergleich zu 48% in Relation zur gesunden Gegenseite ebenfalls signifikant erhöht (p < 0,05). Das Muskelgewicht war im Vergleich zur Gegenseite mit 57% in der Versuchsgruppe gegenüber 48% bei den Kontrollen erhöht (p < 0,05). Elektrophysiologisch zeigte der Vergleich der Messamplituden zwischen Tarsus und Trochanter eine in der Versuchsgruppe signifikant höhere Amplitude (p < 0,05) bei im Vergleich zur Kontrollgruppe unveränderter Leitgeschwindigkeit. Histologisch zeigte sich in den Versuchsgruppen eine in der Tendenz reduzierte Vernarbung der Koaptationsstellen bei signifikant gesteigerter Axonzahl im N. ischiadicus.

Schlussfolgerung: Die Gentherapie mit VEGF führt in dieser Studie zu einer signifikant schnelleren Nervenregeneration mit einem resultierend besseren funktionellen Ergebnis. Diese Ergebnisse sind nicht nur durch eine lokal bessere Wundsituation mit schnellerer Inkorporation des Nerventransplantates durch induzierte Angiogenese zu erzielen, sondern zusätzlich durch eine direkte Wirkung auf die Nervenzelle resp. Axone selbst. Bei hoher Relevanz dieser Erkenntnisse schränkt jedoch das verwendete Vektorsystem einen möglichen klinischen Einsatz ein.