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Methotrexat enkapsuliert in kationische Liposomen zeigt signifikant verbesserte anti-inflammatorische und anti-angiogenetische Effekte im Vergleich zu freiem Methotrexat bei Antigen-induzierter Arthritis (AiA) am Kniegelenk der Maus in vivo
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Authors
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O. Gottschalk
- Unfallchirurgie der Chirurgischen Klinik, Campus Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Germany
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P. M. Metz
- Institut für Chirurgische Forschung, Campus Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Germany
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S. Piltz
- Unfallchirurgie der Chirurgischen Klinik, Campus Großhadern, Ludwig-Maximilians-Universität München, München, Germany
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E. Guenzi
- MediGene AG, Martinsried, Germany
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U. Michaelis
- MediGene AG, Martinsried, Germany
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M. Schmitt-Sody
- Medical Park Klinik Chiemsee, Bernau am Chiemsee, Germany
| Published: | October 15, 2009 |
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Fragestellung: Kationische Liposomen reichern sich nach intravenöser Applikation vorzugsweise an angiogenetische endotheliale Zellen in synovialen Gefäßen an. Diese Eigenschaft könnte auch zu einem verbesserten Antransport therapeutischer Substanzen an das entzündete Gewebe bei rheumatoider Arthritis führen. Das Basistherapeutikum Methotrexat zeigt therapeutisch nur begrenzte Effektivität mit teils gravierenden Nebenwirkungen. Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um die therapeutische Wirkung von in kationischen Liposomen enkapsuliertem Methotrexat (EndoMTX) auf den Entzündungsverlauf und die damit verbundene Neoangiogenese bei der AiA im Vergleich zu freiem Methotrexat (Methotrexat in Trehalose) zu untersuchen.
Methodik: Die Experimente wurden an C57/Bl6 Mäusen durchgeführt, denen nach Präimmunisierung eine AiA am Kniegelenk indiziert wurde (Brackertz et al.) Die Tiere wurden fünf unterschiedlichen Gruppen zugewiesen:
Gruppe 1: Kontrolle (keine AiA, Träger: Trehalose);
Gruppe 2: Kontrolle (AiA, Träger: Trehalose);
Gruppe 3: freies Methotrexat (AiA);
Gruppe 4: kationische Liposomen ohne Methotrexat (AiA);
Gruppe 5: Methotrexat in kationische Liposomen enkapsuliert (AiA, EndoMTX).
Die Substanzen wurden nach AiA Induktion über 2 Wochen in 6 Einzeldosen über einen Schwanzvenenkatheter appliziert. Im Anschluss wurde die Intravitalmikroskopie durchgeführt. Es wurde der Knieglenksdurchmesser, die Fraktion rollender, sowie adhärenter Leukozyten und Thrombozyten und die Gefäßdichte untersucht und ausgewertet.
Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Bei allen arthritischen Gruppen zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Leukozyten- und Thrombozyten-Endothelzellinteraktionen im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Die Gruppe, die mit EndoMTX behandelt wurde, zeigte eine signifikante Reduktion der Leukozyten- und Thrombozyten-Endothelzellinteraktionen (Fraktion rollender Leukozyten 0,022±0,003, Thrombozyten 0,012±0,002; adhärente Leukozyten 142,25±17,59mm-2, adhärente Thrombozyten 169,15±31,41mm-2) im Vergleich zu den anderen arthritischen, v.a. auch der mit freiem Methotrexat behandelten Gruppe (Fraktion rollender Leukozyten 0,056±0,001, Thrombozyten 0,048±0,006; adhärente Leukozyten 704,89±72,75mm-2, adhärente Thrombozyten 879,67±92,31mm-2); (MW±SEM). Ebenfalls zeigte sich ein signifikanter Rückgang der Gefäßdichte bei der mit EndoMTX behandelten Gruppe im Vergleich zu den anderen arthritischen Gruppen.
Die Enkapsulierung von Methotrexat führt zu einer signifikanten Reduktion der Leukozyten- und Thrombozyten-Endothelzellinteraktion. Auch, für die im Rahmen der Inflammation auftretende Neoangiogenese, konnte ein Rückgang durch Applikation von EndoMTX festgestellt werden. Somit scheint ein anti-angiogenetischer und anti-inflammatorischer Effekt von EndoMTX auszugehen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verpackung antirheumatoider Substanzen in kationischen Liposomen ihre therapeutische Wirksamkeit erhöhen und somit auch mit einer Reduktion der Nebenwirkungen einhergehen könnte.
