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Einleitung: Bei vielen onkologischen Studien in frühen klinischen Phasen besteht die Gefahr der toxischen Reaktion von Patienten auf die Prüfsubstanz(en). Aus diesem Grund wurde ein Simulationsprogramm zum Studienabbruchrisiko aufgrund von Toxizität erstellt. Das Programm kann für Studien angewendet werden, in denen kontinuierlich, d.h. nach jedem aufgenommenen Patienten, geprüft werden soll, ob die Studie wegen einer inakzeptablen Rate an Toxizität abzubrechen oder zu unterbrechen und modifizieren ist. Für jede Patientenzahl m≤n (n = Gesamtpatientenzahl einer einarmigen Studie) wird die beobachtete Zahl an Patienten mit Toxizität berechnet, die gemäß dem Kriterium zum Abbruch führt.

Material und Methoden: Das Programm bietet zwei Arten der Simulation, die auf verschiedenen methodischen Ansätzen basieren. Das Abbruchkriterium des Bayes-Ansatzes beruht auf der a-posteriori-Verteilung der wahren Toxizität. Der frequentistische Ansatz nutzt die Grenze exakter (d.h. Test-basierter) einseitiger Konfidenzintervalle für die wahre Toxizität [1], [2].

Beide Simulationsalgorithmen wurden in der Programmiersprache R implementiert und daraufhin von jeweils anderen Personen in die Programmiersprachen Java^® und SAS^® portiert.

Ergebnisse: Simulationsprogramme in R, Java^® und SAS^®. Aufgrund unterschiedlicher Implementierungen des zur Simulation eingesetzten Pseudo-Zufallszahlengenerators (Mersenne-Twister [3]) und des binomialen Zufallszuges nach Kachitivichyanukul [4] liefern die Programme trotz gleicher Initialisierung (Seed) nicht exakt miteinander vergleichbare Ergebnisse.

Trotz dieser Diskrepanz konvergieren die Ergebnisse bei einer ausreichend hoch gewählten Simulationszahl (≥1.000.000).

Die Simulationsprogramme werden (nachdem Sie GCP-konform validiert wurden) bereits zur Planung früher klinischer Phasen eingesetzt. Die Java^®-Implementierung verfügt über ein Web-Frontend im DKFZ-Intranet und kann somit zur Simulation über den Web-Browser angewendet werden.

Diskussion: Abbruchkriterien für klinische Studien sollten generell bereits im Studienprotokoll festgelegt werden [5]. Die Gewährleistung einer ausreichend hohen Abbruchwahrscheinlichkeit im Falle intolerabler Toxizität ist ein wichtiges Argument für die Begutachtung ethischer Aspekte einer klinischen Prüfung. In diesem Sinne hat sich das Programm bei mehreren Studien bewährt.

Für das Simulieren verschiedener Parameterkonstellationen hat sich das Web-Frontend mit seiner benutzerfreundlichen Oberfläche und den kurzen Simulationszeiten für den Routineeinsatz als vorteilhaft erwiesen.