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Antagonisten des Hedgehog-Signaling Pathways steigern die Zytotoxizität von Cisplatin und Docetaxel gegenüber Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC)
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Published: | April 17, 2009 |
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Problemstellung: Der Hedgehog-Signaling Pathway (Hh) ist insbesondere für die Morphogenese bedeutsam und spielt auch eine Rolle in der Kanzerogenese. Eine zielgerichtete Beeinflussung seiner Komponenten mit Inhibitoren sollte therapeutisches Potential innerhalb multimodaler Therapien von Kopf-Hals-Tumoren (HNSCC) haben. Dabei kommen insbesondere Kombinationen mit Chemotherapeutika wie Cisplatin (Cis) und Docetaxel (DTX) in Betracht.
Methode: Serielle Verdünnungen der Hh-Antagonisten SANT2 und GANT61 wurden allein und in Kombination mit Cis und DTX auf eine Wirksamkeit gegenüber der humanen epithelialen Zelllinie (KB; Bestimmung von Zytotoxizität im MTT-Test nach drei Tagen) sowie auf einige HNSCC im Ex-vivo-Chemoresponsetest getestet. Für letzteren wurden Biopsate von HNSCC mit Kollagenase verdaut und in einem qualitätskontrollierten Koloniebildungsassay unter flavinschützenden Bedingungen getestet. Nach drei Tagen wurden die Kulturen Ethanol-fixiert und mit fluoreszenzmarkierten Anti-Zytokeratin-Antikörpern gefärbt und gezählt. Die Dosis-Wirkungskurven für die Hemmung der Bildung von Epithelzell-Kolonien durch SANT2 und GANT61 mit und ohne Cis bzw. DTX wurden bestimmt und die jeweiligen IC50 (Konzentrationen mit 50% Hemmung) errechnet.
Ergebnisse: Hh-Antagonisten wirken insbesondere in Kombination mit DTX synergistisch suppressiv sowohl auf Zelllinien als auch auf HNSCC ex vivo. Dort erhöhen sie die Toxizität von DTX signifikant. Dies weist auf ein therapeutisches Potential von Hh-Antagonisten hin.
Zusammenfassung: Der von uns beschriebene Zusammenhang weist erstmals auf eine synergistische Wirkung von Hh-Antagonisten und DTX bei HNSCC im Ex-vivo-Koloniebildungstest hin.