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Einfluss des EGFR-Signaling auf xenobiotisch induzierte DNA-Schäden
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Published: | April 22, 2010 |
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Einleitung: Der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) bzw. von ihm aktivierte zelluläre Signalwege erhöhen die Proliferationsrate, die Invasivität und die Metastasierungsneigung von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC). Daneben zeigen den EGFR blockierende bzw. seine Thyrosinkinase-Aktivität inhibierende Substanzen einen synergistischen Effekt bei Radio- bzw. Chemotherapie. Unsere Untersuchung evaluierte den Einfluss der EGFR-Aktivierung auf xenobiotisch induzierte DNA-Schäden.
Material und Methoden: Voruntersuchungen bestätigten die gesteigerte Expression des EGFR in histologisch normaler Mukosa von HNSCC-Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Wir stellten Gewebekulturen aus oropharyngealer Mukosa von Tumor- und Kontroll-Patienten her. Diese wurden mit dem EGFR-Ligand Transforming Growth Factor Alpha (TGF alpha) stimuliert. Anschließend wurden durch Cisplatin bzw. das (Tabak-) Karzinogen Benzo(a)pyren-diolepoxid (BPDE) DNA-Schäden induziert und mittels Comet Assay quantifiziert.
Ergebnisse: Die Stimulation der Gewebekulturen führt zu einer signifikanten Abnahme der DNA-Schäden in der Tumor-Gruppe. Durch Verwendung des monoklonalen EGFR-Antikörpers Cetuximab konnte dieser Effekt rückgängig gemacht werden.
Schlussfolgerung: Die Untersuchung zeigt einen Einfluss des EGFR-Signaling auf die zelluläre Chemosensitivität. Die Stimulation verstärkt EGFR-exprimierender oropharyngealer Mukosa mit TGF alpha führt zu einer Abnahme der DNA-schädigenden Wirkung des Cisplatins und unterstützt somit aktuelle therapeutische Konzepte. Da dies aber auch für karzinogen-induzierte DNA-Schäden gilt, kann die verstärkte EGFR-Expression in histologisch normaler Mukosa auch als physiologische Reaktion auf permanente Schadstoffexposition interpretiert werden.