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Hemmung des inflammatorischen kutanen Kollagenabbaus durch MMP und MAPK Inhibitoren
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Published: | September 27, 2011 |
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Einleitung: Vermehrte UV Exposition und adjuvante Strahlentherapie können zu einer inflammatorischen Begleitreaktion der Haut führen. Biochemisch ist diese Entzündungsreaktion durch die Ausschüttung inflammatorischer Zytokine, wie z.B. TNF-α gekennzeichnet. Inflammtorische Zustände der Haut können zu Wundheilungsstörungen und vorzeitiger Hautalterung führen. TNF-α rekrutiert nicht nur Makrophagen und Neutrophile zum betroffenen Gewebe, sondern bewirkt auch die Sekretion kollagenolytischer Enzyme in gewebeständigen Zellen wie Keratinozyten und Fibroblasten. Zu diesen Enzymen gehören die Matrix Metalloproteinasen (MMP). Ziel dieser Studie war es, die Hauptakteure des inflammatorischen Kollagenabbaus darzulegen und sie durch Inhibitoren sowohl extra- als auch intrazellulär zu hemmen.
Material und Methoden: Um den Einfluss von TNF-α auf den Kollagenmetabolismus zu untersuchen und den übermäßigen Abbau zu reduzieren, wurde menschliche Haut ex vivo mit TNF-α und einem MMP Inhibitor oder einem TNF-α Signaling Inhibitor inkubiert. Hydroxyprolin Analyse und ELISA dienten zur Messung von Kollagen Typ I Pro- und Telopeptid zur qualitativen und quantitativen Bestimmung des Kollagenstoffwechsels. Ebenso wurden Kollagendegradationsassays durchgeführt, um das kollagenolytische Spektrum und die Aktivität verschiedener MMP zu untersuchen. MMP wurden mit ELISA, Gelatin und Casein Zymographie bestimmt.
Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass TNF-α zu einer erhöhten Induktion und Sekretion der inflammorischen Typ-IV Kollagenase MMP-9 führte. Die erhöhter Kollagendegradation war hingegen auf eine vermehrt Aktivierung von MMP-1 durch MMP-3 zurück zu führen. Einen Effekt auf den Kollagenneuaufbau hatte TNF-α nicht. Die erhöhte Kollagenolyse konnte sowohl durch einen Breitspektrum MMP Inhibitor (GM6001) als auch durch einen Inhibitor des TNF-α Signaling Pathways, dem p38 MAPK Inhibitor LEO15520 (LEO Pharma) gesenkt werden.
Schlussfolgerung: Diese Untersuchungen zeigen, dass sowohl MMP- als auch MAPK-Inhibitoren geeignet sein könnten, die TNF-α bedingte Entzündungsreaktion (z.B. nach Operation oder Bestrahlung) mit nachfolgendem Kollagenabbau der Haut zu unterbinden und somit Wundheilungsstörungen und Wunddehiszenzen oder der Hautalterung vorzubeugen.