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In den letzten Jahren konnten viele neue Erkenntnisse im Bereich der Tumorimmunologie und Immuntherapie bei Krebspatienten erzielt werden. Um dieses Wissen in der HNO-Heilkunde umsetzen zu können, ist ein immunkompetentes Mausmodell erforderlich, welches die klinischen wie histopathologischen Eigenschaften von Kopf-Hals-Karzinomen optimal wiedergibt. Wir stellen hier erstmals ein orthotopes, immunkompetentes Mausmodell vor, in dem Plattenepithelkarzinome (SCC VII) in den Mundbodens implantiert werden. Wir verglichen Tumorwachstum, Körpergewicht und Überleben der Tiere sowie die Pathomorphologie und Immunzellinfiltration der Tumoren mit etablierten subkutanen Mausmodellen. Tiere mit orthotopen Tumoren fielen durch schlechteres Überleben, stärkerer Kachexie und schneller wachsende Karzinome auf. Die Pathomorphologie von orthotopen und subkutanen Tumoren unterschied sich nicht wesentlich. Die immunhistochemischen Färbungen zeigten Unterschiede in der Qualität der Immunzellinfiltration der Tumoren. So wurden bei orthotopen Tumoren signifikant weniger GR-1 sowie CD3 positive Immunzellen nachgewiesen. Wir verglichen darüber hinaus C3H/HeN Wildtyp-Mäuse mit C3H/HeJ Toll-Like-Receptor 4 (TLR-4) knockout Mäusen. Bei den C3H/HeN Mäusen sahen wir kleinere Tumoren bei jedoch stärkerem Gewichtsverlust und schlechterem Überleben als bei den C3H/HeJ Mäusen. Da nach neusten Erkenntnissen von einem Einfluss des TLR-4 auf die Tumor-Immun-Interaktion auszugehen ist, empfehlen wir zur Evaluation immunmodulatorischer Medikamente im orthotopen immunkompetenten Modell C3H/HeN Wildtyp-Mäuse. Somit können Tumorcharakteristika wie lokoregionale Tumorausbreitung, Tumor-Stroma- und Tumor-Immun-Interaktion von Kopf-Hals-Tumoren in diesem klinisch relevanten Mausmodell optimal beurteilt werden.