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Einleitung: Für die Wirtsabwehr bakterieller Organismen ist die Aktivierung der Adapterproteine MyD und TRIF durch Toll-like Rezeptoren von zentraler Bedeutung, um bakterielle Infektionen zu bekämpfen. Das Ziel der experimentellen Arbeit war die Ausschaltung der gesamten TLR-vermittelten Immunantwort durch Deaktivierung der Adapterproteine Myd88 und TRIF, um die Auswirkungen einer experimentell induzierten bakteriellen Peritonitis zu untersuchen.

Material und Methoden: MyD88/TRIF Doppel-KO Mäuse wurden im Rahmen der experimentellen Studien einer CASP (Colon-Ascendens-Stent-Peritonitis) unterzogen. Die Tiere wurden nach definierten Zeitpunkten geopfert. Es erfolgte die Quantifizierung der CFU in Peritoneallavage und Blut. Die Sepsis-relevanten Zytokine IL6, IL10, IL12, KC, IP-10, RANTES wurden mittels ELISA in Serum und Peritoneallavage gemessen. mRNA-Expressionslevels für Interferon-regulierte Gene wurden aus Milz-cDNA bestimmt. Microarray-Analysen mittels Affymetrix-Chips wurden gemäß Herstellerangaben durchgeführt.

Ergebnisse: MyD88/TRIF Doppel-KO Mäuse zeigten deutlich reduzierte Bakterienzahlen sowohl in der Bauchhöhle wie auch in der Blutbahn, sodass von einer verbesserten bakteriellen Clearance auszugehen ist in Abwesenheit TLR-vermittelter Signalwege. Kaplan-Meier-Analysen der Sepsisfrühphase bestätigten ein signifikant besseres Überleben der Versuchstiere. Der Verlust der TLR-vermittelten Immunantwort führte zu einem Ausbleiben der exzessiven Produktion inflammatorischer Zytokine wie auch dem antiinflammatorischen Zytokin IL10. Dagegen zeigte sich kein Unterschied der IFN-gamma mRNA-Expression im Vergleich zum Wildtyp. Die Induktion von IFN-beta mRNA war lediglich um die Hälfte reduziert. Hiermit einhergehend waren zahlreiche IFN-regulierte Gene inklusive p47 and p65 GTPasen und CXCL10 MyD/TRIF-unabhängig reguliert. Unterstützend zu den in-vivo Daten zeigten MyD/TRIF -/- Makrophagen, die mit intestinalen Bakterien stimuliert wurden normale CXCL10-Level. Die Produktion der p47-GTPasen und CXCL10 im Rahmen der septischen Peritonitis war abhängig von IFNAR1, nicht aber von IFN-gamma. Dies impliziert eine regelrechte Induktion einer Typ I Interferon-Antwort in MyD/TRIF -/- Mäusen trotz abgeschwächter IFN-beta Produktion.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse implizieren, dass das Fehlen MyD/TRIF-vermittelter Signale über TLR im Rahmen der schweren septischen Peritonitis die angeborene Immunantwort positiv durch die Abschwächung überschießender Immunantworten (Zytokinsturm) beeinflusst, während protektive Typ I Interferon-vermittelte Immunantworten nicht beeinträchtigt werden.