Authors:	Knöll, Marcus Hans
Title:	Enteric coated mucoadhesive micropellets in rotary agglomeration process for wet spheronization
Online publication date:	23-Jan-2007
Year of first publication:	2007
Language:	english
Abstract:	In this work a generally applicable method for the preparation of mucoadhesive micropellets of 250 to 600µm diameter is presented using rotor processing without the use of electrolytes. The mucoadhesive micropellets were developed to combine the advantages of mucoadhesion and microparticles. It was possible to produce mucoadhesive micropellets based on different mucoadhesive polymers Na-CMC, Na-alginate and chitosan. These micropellets are characterized by a lower friability (6 to 17%) when compared to industrial produced cellulose pellets (Cellets®) (41.5%). They show great tapped density and can be manufactured at high yields. The most influencing variables of the process are the water content at the of the end spraying period, determined by the liquid binder amount, the spraying rate, the inlet air temperature, the airflow and the humidity of the inlet air and the addition of the liquid binder, determined by the spraying rate, the rotor speed and the type of rotor disc. In a subsequent step a fluidized bed coating process was developed. It was possible to manifest a stable process in the Hüttlin Mycrolab® in contrast to the Mini-Glatt® apparatus. To reach enteric resistance, a 70% coating for Na-CMC micropellets, an 85% for chitosan micropellets and a 140% for Na-alginate micropellets, based on the amount of the starting micropellets, was necessary. Comparative dissolution experiments of the mucoadhesive micropellets were performed using the paddle apparatus with and without a sieve inlay, the basket apparatus, the reciprocating cylinder and flow-through cell. The paddle apparatus and the modified flow-through cell method turned out to be successful methods for the dissolution of mucoadhesive micropellets. All dissolution profiles showed an initial burst release followed by a slow release due to diffusion control. Depending on the method, the dissolution profiles changed from immediate release to slow release. The dissolution rate in the paddle apparatus was mainly influenced by the agitation rate whereas the flow-through cell pattern was mainly influenced by the particle size. Also, the logP and the HLB values of different emulsifiers were correlated to transfer HLB values of excipients into logP values and logP values of API´s into HLB values. These experiments did not show promising results. Finally, it was shown that manufacture of mucoadhesive micropellets is successful resulting in product being characterized by enteric resistency combined with high yields and convincing morphology. In dieser Doktorarbeit wurde eine generell anwendbare Methode erarbeitet, welche die Herstellung von mukoadhäsiven Mikropellets einer Größe von 250µm bis 600µm unter Verwendung einer rotierenden Wirbelschicht ohne Elektrolytzugabe zulässt. Diese Mikropellets vereinen sowohl die Vorteile der Mukoadhäsion und der Mikropartikel. Für die mukoadhäsiven Polymere Na-CMC, Na-Alginat und Chitosan war die Entwicklung erfolgreich, jedoch für die beiden Polyacrylsäuren Carbopol® und Noveon AA1® nicht. Die Friabilität der hergestellten Mikropellets (6-17%) war im Vergleich zu industriell produzierten Cellets® (41.5%) deutlich geringer, die Stampfdichte (0.73g/ml bis 0.9g/ml) und die Ausbeute (>80%) ausgezeichnet. Die einflussreichsten Prozessvariablen waren der Wassergehalt am Ende der Sprühperioden und der Zusatz des flüssigen Bindemittels. Ersterer war hauptsächlich charakterisiert durch die Menge des flüssigen Bindemittels, die Sprührate, die Zulufttemperatur, die Luftgeschwindigkeit und die Feuchtigkeit der Zuluft. Zweiterer hauptsächlich durch die Sprührate, die Rotor-Geschwindigkeit und den Rotorscheiben-Typ. Weiterhin wurde ein Wirbelschicht-Überzugsprozess für mukoadhäsive Mikropellets entwickelt. Hierbei war es nur möglich, im Hüttlin Mycrolab® einen stabilen Prozess ohne Agglomeration der Mikropartikel zu erreichen, im Gegensatz zur Verwendung des Mini-Glatt®. Um Magensäure-Resistenz zu erreichen, waren ein 70%iger Überzug im Falle von Na-CMC-, ein 80%iger im Falle von Chitosan- und ein 140%iger Überzug im Falle von Na-Alginate-Micropellets notwendig (berechnet auf Basis der eingesetzten Menge Mikropellets). Vergleichende Freisetzungsversuche der entwickelten mukoadhäsiven Formulierungen wurden mit der Blattrührer-Apparatur, mit und ohne Siebeinsatz, der Körbchen-Apparatur, dem Reciprocating Zylinder und der Durchflusszelle durchgeführt. Ausschließlich die Blattrührer-Apparatur und die modifizierte Durchflusszelle zeigten sich geeignet als Freisetzungsmethoden für mukoadhäsive Mikropellets. Alle Freisetzungs-Profile kennzeichneten sich durch initiale Impuls-Freisetzung gefolgt von einer langsamen Freisetzungskinetik aufgrund von Diffusionskontrolle. Abhängig von der angewendeten Methode änderte sich das Freisetzungs-Profil von sofortiger Freisetzung zu verzögerter Freisetzung. Die Freisetzungsrate in der Blattrührer- Apparatur war hauptsächlich beeinflusst durch die Rührgeschwindigkeit, wobei hohe Rührgeschwindigkeiten zu schneller Freisetzung führten. Im Gegensatz hierzu zeigte sich die Freisetzung in der Durchflusszelle beeinflusst von der Partikelgröße. Auch logP und HLB Werte der verschiedenen Emulgatoren wurden korreliert, um HLB Werte der Ausgangsstoffe in logP-Werte zu transferieren und auch logP Werte der APIs in HLB Werte zu überführen. Die Ergebnisse der Versuche waren aber nicht aussagekräftig. Gesamtheitlich kann bestätigt werden, dass mukoadhäsive Mikropellets erfolgreich hergestellt werden können, die sich auszeichnen durch Magensaftresistenz in Kombination mit hoher Ausbeute und auch durch überzeugende morphologische Eigenschaften.
DDC:	500 Naturwissenschaften 500 Natural sciences and mathematics
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-918
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-12490
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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