Authors:	Steiner, Michel-Alexander
Title:	Transgenic mice as a tool for depression research: examples from the endocannabinoid and the corticotropin-releasing hormone system
Online publication date:	12-Feb-2008
Year of first publication:	2008
Language:	english
Abstract:	Major depression belongs to the most serious and widespread psychiatric disorders in today’s society. There is a great need for the delineation of the underlying molecular mechanisms as well as for the identification of novel targets for its treatment. In this thesis, transgenic mice of the endocannabinoid and the corticotropin-releasing hormone (CRH) system were investigated to determine the putative role of these systems for depression-like phenotypes in mice. In the first part of the thesis, we found that the endocannabinoid system was prominently involved in a brain region-specific and temporally controlled manner in acute as well as in chronic stress processing. Genetic deletion in combination with pharmacological intervention revealed the importance of a fully functional endocannabinoid system for efficient neuroendocrine and behavioral stress coping. Accordingly, cannabinoid type 1 (CB1) receptor-deficient mice displayed several depression-like symptoms and molecular alterations, including “behavioral despair”, stress hormone hypersecretion and decreased glucocorticoid receptor and brain-derived neurotrophic factor expression in the hippocampus. However, the endocannabinoid system was dispensable for the efficacy of currently used antidepressant drugs. To facilitate future endocannabinoid research, a transgenic mouse was generated, which overexpressed the CB1 receptor protein fused to a fluorescent protein. In the second part of the thesis, conditional brain region-specific CRH overexpressing mice were evaluated as a model for pathological chronic CRH hyperactivation. Mutant mice showed aberrant neuroendocrine and behavioral stress coping and hyperarousal due to CRH-induced activation of the noradrenergic system in the brain. Mutant mice appeared to share similarities with naturally occurring endogenous CRH activation in wild-type mice and were sensitive to acute pharmacological blockade of CRH receptor type 1 (CRH-R1). Thus, CRH overexpressing mice serve as an ideal in vivo tool to evaluate the efficacy of novel CRH-R1 antagonists. Together, these findings highlight the potential of transgenic mice for the understanding of certain endo-phenotypes (isolated symptoms) of depression and their molecular correlates. Depressionen gehören zu den schwerwiegendsten und am weitesten verbreiteten psychiatrischen Erkrankungen in unserer heutigen Gesellschaft. Die Erfoschung der zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen und die Identifizierung neuer Zielmoleküle für die Behandlung ist unbedingt erforderlich. In dieser Doktorarbeit wurden transgene Mäuse des Endocannabinoid- und des „Corticotropin-releasing hormone“ (Corticotropin freisetzendes Hormon) (CRH)-Systems eingehend untersucht, um die Rolle dieser Systeme für die Ausbildung depressionsähnlicher Phänotypen in der Maus zu charakterisieren. Im ersten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass das Endocannabinoid-System in einer hirnregionspezifischen und zeitlich kontrollierten Weise von herausragender Bedeutung für die akute und chronische Stressprozessierung ist. Mit Hilfe von genetischer Deletion in Kombination mit pharmakologischer Intervention wurde die Wichtigkeit eines einwandfrei funktionierenden Endocannabinoid-Systems für die ungestörte neuroendokrine und verhaltensbezogene Stressbewältigung nachgewiesen. Dementsprechend zeigten Cannabinoid-Rezeptor Typ 1 (CB1-Rezeptor)-defiziente Mäuse depressionsähnliche Symptome und molekulare Veränderungen, wie z.B. „behavioral despair“ (verhaltenbezogene Hoffnungslosigkeit oder Aufgabe), erhöhte Stresshormonsekretion und reduzierte Glucocorticoid-Rezeptor- und „brain-derived neurotrophic factor“ (endogen im Gehirn produzierter neurotropher Faktor)-Expression im Hippocampus. Für die Wirkung klassischer Antidepressiva hingegen war das Endocannabinoid-System ohne Bedeutung. Um die Endocannabinoidforschung in Zukunft zu erleichtern, wurde eine transgene Maus generiert, welche das CB1-Rezeptor-Protein, fusioniert mit einem fluoreszierenden Protein, überexprimiert. Im zweiten Teil der Arbeit wurden konditionale, hirnregionspezifisch CRH-überexprimierende Mäuse als Modell für eine pathologische, chronische Überaktivierung des CRH Systems untersucht. Mutierte Mäuse wiesen sowohl eine gestörte neuroendokrine und verhaltensbezogene Stressprozessierung, als auch einen erhöhten Erregungszustand auf. Dies war auf eine CRH induzierte Aktivierung des noradrenergen Systems im Gehirn zurückzuführen. Die mutierten Mäuse imitierten die natürlicherweise vorkommende Aktivierung des endogenen CRH Systems in Wildtyp-Mäusen und waren sensitiv gegenüber akuter pharmakologischer Blockade des CRH-Rezeptors Typ 1. Somit dienen CRH-überexprimierende Mäuse als ein ideales in vivo Modell für die Evaluierung der Effektivität neuer CRH-Rezeptor Typ 1 Antagonisten. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse das Potential von transgenen Mausmodellen, um spezielle Endophänotypen (einzelne Symptome) von Depression und deren molekulare Korrelate besser verstehen zu können.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-4024
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-15830
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
Appears in collections:	JGU-Publikationen