Authors:	Wängler, Björn
Title:	Synthese, 11 C- und 18 F-Markierung und Evaluierung von Repaglinid-Derivaten zur Quantifizierung der pankreatischen beta-Zell-Masse in vivo mittels PET
Online publication date:	12-Jan-2005
Year of first publication:	2005
Language:	german
Abstract:	Diabetes mellitus umfasst eine heterogene Gruppe von Stoffwechselfunktionsstörungen, die durch hohe Blut-Glukose-Werte gekennzeichnet sind. Zwei Haupttypen von Diabetes mellitus wurden definiert: Typ 1- und Typ 2-Diabetes. Repaglinid ist ein neuer, schnell wirksamer, bei Typ 2-Diabetikern eingesetzter prandialer Glukose-Regulator mit einer kurzen Plasmahalbwertszeit (<1 Stunde) und der erste Vertreter der Carbamoylmethylbenzoesäure Familie, der in klinischen Studien getestet wurde. Die 18F- und 11C-markierten Repaglinid-Derivate (S)-2-(2-[18F] Fluorethoxy)-4-((3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl)-methyl)-benzoesäure ([18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinid) und (S)-2-([11C]Methoxy)-4-([3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butyl-carba-moyl]-benzoesäure ([11C]Methoxy-desethoxy-Repaglinid) wurden als potentielle Tracer für die nicht-invasive Quantifizierung des Sulfonylharnstoffrezeptor-Typ1-Status (SUR-1) der Insulin-sezernierenden -Zellen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) synthetisiert. [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinide konnte in einer radiochemischen Ausbeute (RCA) von 20% nach 135 Minuten mit einer radiochemischen Reinheit >98% unter Verwendung des sekundären Markierungsvorläufers 2-[18F]Fluorethyltosylat erhalten werden. Die spezifische Aktivität lag im Bereich von 50-60 GBq/µmol. Für die radioaktive Synthese des [11C]Methoxy-desethoxy-Repaglinids wurde der sekundäre Markierungsvorläufer [11C]Methyliodid verwendet. Der 11C-Radiotracer wurde in einer RCA von 35% (bezogen auf [11C]CO2) mit einer spezifischen Aktivität von 40-70 GBq/µmol erhalten. Um die Eigenschaften des fluorierten sowie des methoxylierten Repaglinids zu charakterisieren, wurde die Affinität beider Verbindungen zum humanen SUR-1 evaluiert. [19F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinid und Methoxy-desethoxy-Repaglinid induzierten Verdrängungskurven mit Hill-Koeffizienten nahe 1 und ergaben Dissotiationskonstanten (KD) von 142 nM beziehungsweise 83 nM - vergleichsweise geringe Verluste relativ zu Original-Repaglinid. Die biologische Aktivität wurde mittels Insulin-Sekretionstests an isolierten Ratten-Inselzellen gezeigt und war ebenfalls mit der des Repaglinids vergleichbar. Schließlich wurde die Biodistribution des [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinids in gesunden Sprague-Dawley-Ratten durch Messung der Konzentration der Verbindung in verschiedenen Organen nach intravenöser Injektion untersucht. Das pankreatische Gewebe zeigte im Zeitintervall zwischen 10 und 30 Minuten nach Injektion eine stabile Akkumulation von etwa 0.12% der injizierten Dosis. 50% dieser Tracer-Akkulmulation konnten durch zusätzliche Injektion von nicht-radioaktiv-markiertem Repaglinid verdrängt werden, was auf eine mögliche Eignung des [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinids für in vivo-Untersuchungen mittels PET schließen lässt. Eine erste humane PET-Studie zeigte zwar ebenfalls eine stabile, allerdings nur geringere Akkumulation von [18F]Fluorethoxy-desethoxy-Repaglinid im Pankreas und eine überproportional hohe Aktivitätsanreicherung in der Leber. Die Radioaktivitäts-akkumulation im Blut fiel nach wenigen Minuten unter die des Pankreas. Diabetes mellitus comprises a heterogeneous group of disorders characterized by high blood glucose levels. Two major types of diabetes mellitus have been defined: type 1- and type 2 diabetes. Repaglinide is a novel fast acting prandial glucose regulator with a short plasma half-life (< 1 h) being the first member of the carbamoylmethylbenzoic acid chemical family to be used in a clinical setting. The 18F- and 11C-labeled repaglinide derivatives (S)-2-(2-[18F]fluoroethoxy)-4-((3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl)-methyl)-benzoic acid ([18F]fluoroethoxy-repaglinide) and (S)-2-([11C]methoxy)-4-([3-methyl-1-(2-piperidine-1-yl-phenyl)-butyl-carbamoyl]-benzoic acid ([11C]methoxy-repaglinide) were synthesized as potential tracers for the non-invasive investigation of the sulfonylurea 1 receptor status of pancreatic beta-cells by positron emission tomography (PET). [18F]Fluoroethoxy-repaglinide could be obtained in an overall radiochemical yield (RCY) of 20% after 135 min with a radiochemical purity higher than 98% applying the secondary labeling precursor 2-[18F]fluoroethyltosylate. Specific activity was in the range of 50-60 GBq/µmol. For radioactive synthesis of [11C]methoxy-repaglinide the labeling precursor [11C]methyliodide was used. The 11C-radiotracer was obtained in an overall radiochemical yield of 35% (referring to [11C]CO2) with a specific activity of 40-70 GBq/µmol. To characterize the properties of fluorinated as well as methoxylated repaglinide, the affinity of both compounds for binding to the human SUR1 isoform was assessed. [19F]Fluoroethoxy-repaglinide and methoxy-repaglinide induced a complete monophasic inhibition curve with a Hill coefficient close to 1 yielding dissociation constants (KD) of 142 nM and 83 nM respectively, comparatively minor losses relative to original repaglinide. Biological activity was proven via insulin secretion experiments on isolated rat islets and was comparable to that of repaglinide. Finally, biodistribution of [18F]fluoroethoxy-repaglinide was investigated in rats by measuring the concentration of the compound in different organs after i.v. injection. Pancreatic tissue showed a stable accumulation of  0.12 % of the injected dose from 10 min to 30 min p.i.. 50 % of the this tracer accumulation could be displaced by additional injection of unlabeled repaglinide, indicating that [18F]fluoroethoxy- repaglinide might be suitable for in vivo investigation with PET. However, a preliminary human PET study revealed only a minor but stable accumulation of [18F]fluoroethoxy-repaglinide in the pancreas in contrast to an exceptional high liver uptake. The administered radioactivity displayed a rapid clearance from the blood pool, falling below the radioactivity level in the pancreas.
DDC:	540 Chemie 540 Chemistry and allied sciences
Institution:	Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Department:	FB 09 Chemie, Pharmazie u. Geowissensch.
Place:	Mainz
ROR:	https://ror.org/023b0x485
DOI:	http://doi.org/10.25358/openscience-3055
URN:	urn:nbn:de:hebis:77-6435
Version:	Original work
Publication type:	Dissertation
License:	In Copyright
Information on rights of use:	https://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
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